Më 31 tetor të vitit 2014 ai u thirr për të zëvendësuar në Ministrinë e Punëve të Jashtme Federica Mogherinin.
Gjatë dy viteve të punës si shef i diplomacisë italiane, ai ka trajtuar disa prej çështjeve më të mprehta, duke mbajtur kanale të hapura komunikimi me shumë partnerë, shpesh në pozicione tepër të largëta me njëri-tjetrin.
Mbron me forcë pozicionin e Italiasë në gjirin e Bashkimit Europian mbi çështjen e refugjatëve, apo mbi atë të luftës së ashpër kundër ISIS-it. Paolo Gentiloni është ministri i parë europian që ka shkuar në Kubë, pas shkrirjes së akujve me Shtetet e Bashkuara.
E nëse nga njëra anë armiqtë e tij e konsiderojnë si një figurë shpesh në ndryshim, pa një profil të përcaktuar mirë, pikërisht aftësia e tij për ndërmjetësim mund të jetë arma dhe rrugëdalja për krijimin e qeverisë së re, në një moment tepër delikat për vendin.
